Novas quinolinas acilguanidínicas planejadas como inibidores seletivos de butirilcolinesterase

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva, caracterizada pela deficiência de neurônios colinérgicos intactos. A butirilcolinesterase (BuChE) e a acetilcolinesterase (AChE) são enzimas do sistema nervoso que catalisam a hidrólise da acetilcolina (ACh), diminuindo os níveis do neurotransmissor e finalizando a comunicação entre as células nervosas. A AChE é ainda o principal alvo terapêutico para o tratamento da DA, no entanto estudos sugerem importante papel da BuChE na hidrólise da ACh em estágios mais avançados da DA, sendo os inibidores seletivos de BuChE vislumbrados como potenciais candidatos para o tratamento desta doença. Este trabalho descreve uma nova série de acilguanidinas quinolínicas (59-62A-D; 63-66A-D) planejadas como inibidores seletivos de BuChE. O planejamento estrutural se baseou nas acilguanidinas indólicas e bromopirrólicas descritas previamente por nosso grupo, as quais se mostraram inibidores seletivos de BuChE. Nos novos derivados o farmacóforo acilguanidina foi mantido e, através do bioisosterismo, propomos a troca do heterociclo principal pelo núcleo quinolínico com diferentes padrões de substituição na posição dois do heterociclo central. A síntese dos compostos se baseou na obtenção dos intermediários-chave terc- butil((metiltio)(quinolina-4-carboxamido) metileno) carbamatos (58a-d) para posterior condensação com as aminas de interesse (A-D) e subsequente reação em meio ácido para remoção do grupo de proteção (N-Boc). Foram sintetizados 20 compostos originais, entre acilguanidinas protegidas (59-62-A-D) e desprotegidas (63-66-A-D), caracterizados por RMN1H e RMN13C. As acilguanidinas desprotegidas fenil-quinolínicas (64A-D) foram idendificadas como inibidores seletivos enzima BuChE (CI50 entre 7 e 12 μM). As duas acilguanidinas com menores valores de CI50 para inibição da BuChE (64C-D) foram avaliadas quanto ao seu perfil antioxidante no modelo do DPPH mas não apresentaram atividade na concentração utilizada (100μM). Estudos de ancoramento molecular possibilitaram a compreensão dos possíveis modos de interação dos compostos ativos com a BuChE e a predição in silico das propriedades ADME e druglike sugere que as novas acilguanidinas quinolínicas tem bom perfil farmacocinético.